Manfredi, čigar zdravstveno stanje se je poslabšalo lani po možganski kapi, je začel igralsko kariero na odrskih deskah, po prestopu k filmu je najprej podvajal glasove tujih igralcev, leta 1959 pa je zaslovel s filmom L'Impiegato, za katerega je napisal tudi scenarij. Kot igralec, scenarist ali režiser je sodeloval pri približno sto filmih, med najpomembnejšimi so bili Kruh in čokolada, Tako zelo sva se ljubila ter Grdi, umazani, zli.

Zadnji celovečerni film, v katerem je igral, "La luz prodigiosa" španskega režiserja Miguela Hermosa, bodo prikazali na Mostri letos v Benetkah, kjer bi moral Manfredi prejeti tudi nagrado bianchi za življenjsko delo.

Premeteni Italijan
V svoji karieri je delal s številnimi slavnimi režiserji, kot so Dino Risi, Luigi Comencini, Ettore Scola in Vitorio De Sica. Scola ga je označil kot "simpatičnega malega italijanskega človeka, ne preveč inteligentnega, pač pa premetenega (...), ki je bil rojen zato, da bi postal žrtev, kar pa se mu ne zgodi zaradi njegovega notranjega bogastva".