Igralec je svojo televizijsko kariero začel že pri 14 letih, in sicer s kratkim nastopom v epizodi serije Hišica v Preriji, ki jo je režiral njegov oče Leo Penn. Debitantski filmski nastop je sledil leta 1981 v drami Taps, kjer je zaigral poleg Toma Cruisa.

Leta 1985 se je poročil s pevko Madonno, njun zakon pa je trajal štiri leta. V tistem času je bolj kot po filmskih dosežkih postal znan po agresivnosti do paparacev, zaradi česar je leta 1987 dober mesec dni preživel tudi v zaporu.

Za svoje delo dobil dva oskarja

Kritiške pohvale so mu prinesle vloge v filmu Žrtve vojne (1989) in kriminalnih dramah Stanje milosti (1990) ter Carlitov zakon (1993), nato pa so ga za nastop v Zadnjem sprehodu (1995) prvič nominirali za oskarja. Le-tega je sicer dobil za vlogi v filmu Skrivnostna reka (2003) in biografskem filmu Milk (2008) Gusa Van Santa, kjer je upodobil gejevskega aktivista Harveyja Milka.

Scenaristični in režijski prvenec zanj predstavlja film The Indian Runner iz leta 1991, sledil mu je mu je Varuh prehoda, za katerega je napisal scenarij, ga režiral in produciral, v njem pa je nastopil tudi Jack Nicholson. Kritiki so pohvalili tudi dramo Zaobljuba (2001), posneto po knjižni uspešnici Friedricha Durrenmatta, ki jo je režiral Penn. Za zlato palmo na festivalu v Cannesu se je potegoval s filmom The Last Face, kjer je v vodilni vlogi nastopilo njegovo nekdanje dekle Charlize Theron.

14 let zakona z Robin Wright

Penn je sicer tudi aktivist, ki je med drugim odločno nastopil proti politiki Georgea W. Busha in Donalda Trumpa označil za "sovražnika človeštva", podprl istospolne poroke in ustvaril fundacijo, ki je pomagala žrtvam potresa na Haitiju leta 2010. Leta 2012 so mu tako na nagradah ameriških kritikov podelili nagrado za humanitarno delo na Haitiju.

Poleg Madonne je bil igralec poročen še z Robin Wright – njun zakon je trajal 14 let, v tem času pa sta se jima rodila danes 29-letna hčerka Dylan in 26-letni sin Hopper.

Konec julija letos pa si je po štirih letih razmerja večno zvestobo obljubil z igralko Leilo George. "Imela sva covidporoko. S tem mislim, da je bil matičar prisoten z aplikacijo Zoom, midva, moja otroka in Leilin brat pa smo bili skupaj v hiši. Tako smo izvedli poroko," je o nevsakdanjem obredu dejal Penn.