Leta 1970 je v predelavo sprejel scenarij za film o tajnem agentu 007 Diamanti so večni, kar se je pozneje izkazalo za začetek dolgoletnega sodelovanja pri snemanju legendarnih akcijskih filmov o najelegantnejšem tajnem agentu na svetu. Za sago z licenco za ubijanje je prispeval še scenarija za filma Živi in pusti umreti ter Mož z zlato pištolo (anonimno je sodeloval še pri scenarijih za Vohun, ki me je ljubil in Moonraker). Kariero je začel kot pomočnik režiserja Michaela Curtiza pri vesternu The Comancheros iz leta 1961, kjer je v glavni vlogi nastopil John Wayne.

Režiser Richard Donner mu je konec 70. let prejšnjega stoletja v obdelavo ponudil scenarij za film Superman. Pozneje je Mankiewicz kot svetovalec sodeloval še pri nadaljevanju Supermana. "Superman je bil uspešen tudi zaradi Toma. S svojim izvirnim smislom za humor je znal v filmskem liku prižgati iskro življenja," je v izjavi ob Mankiewiczevi smrti v soboto dejal Donner.

Rojen s srebrno (scenaristično) žlico v ustih
Tom Mankiewicz je bil član znamenite hollywoodske družine Mankiewicz: njegov oče, Joseph L. Mankiewicz, je bil režiser filmskih klasik Vse o Evi in Bosonoga grofica, njegov stric, Herman J. Mankiewicz, pa je bil soavtor scenarija za film Državljan Kane. Tom se je preizkusil tudi kot režiser: leta 1987 je posnel film Dragnet, v katerem sta nastopila Dan Aykroyd in Tom Hanks, režiral pa je tudi več epizod tv-serije Hart to Hart.