Vsak človek se rodi s 50–70 novimi mutacijami in včasih, tudi če imaš zdrave starše, lahko na novo zboliš za neko redko boleznijo, lahko pa starši nosijo prenašalca za neko bolezen in se potem to odrazi v otroku. "Včasih smo bolnike z genskimi boleznimi zgolj prepoznali – bodisi po kliničnih znakih bodisi z genetskimi preiskavami – in zdravili simptomatsko. To pomeni, da smo, če je imel otrok težave s hojo, temu otroku dali invalidski voziček. Če je imel težave s hranjenjem, smo mu pri tem pomagali, če je imel težave z dihanjem, smo mu dali naprave, ki so mu pomagale dihati … Naravnega poteka bolezni pa nismo mogli spreminjati. Zdaj, s temi novimi zdravili, pa lahko pravzaprav močno spremenimo naravni potek teh bolezni," razlaga Damjan Osredkar, predstojnik kliničnega oddelka za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo na ljubljanski Pediatrični kliniki.

Zdravljenje se imenuje genska terapija, ki pa je zelo širok pojem, saj zajema veliko različnih pristopov, a v osnovi je to terapija, ki spremeni izražanje genov ali pa nadomesti okvarjen gen in s tem pravzaprav omili bolezen, ki jo ima bolnik, v najboljšem primeru pa lahko celo to bolezen povsem ustavi: "Za spinalno mišično atrofijo (SMA) velja – vsaj nekatere študije tako kažejo –, da če se začne zdraviti, še preden se simptomi sploh pokažejo, lahko ti otroci, ne samo da nimajo nobenih znakov bolezni, ampak lahko živijo čisto normalno življenje tako kot vsi drugi vrstniki. Pa je to lahko v osnovi smrtna bolezen!"

A takšna, visoka učinkovitost genske terapije nikakor ni pravilo, poudarja: "Gre za cel spekter učinkovitosti. Od takih, ki samo blago spremenijo naravni potek bolezni, do takih, ki lahko praktično ustavijo bolezen."

V osnovi sicer danes še nimamo prav veliko takih terapij, opozarja, obstoječe pa so različne. Nekatere delujejo tako, da nadomestijo okvarjen gen (takšno je na primer zdravilo zolgensma za spinalno mišično atrofijo – SMA), potem obstajajo pristopi, pri katerih popravljaš genetski material v bolniku samem ali pa s terapijo spremeniš izražanje gena, na primer spremeniš drug, soroden gen tako, da se obnaša tako kot ta gen, ki manjka …

Od Krisa do Urbana in Karoline – a njihove zgodbe so, tako kot bolezni, različne

Širša slovenska javnost je za genske terapije verjetno prvič slišala v primeru dečka Krisa in SMA-ja oziroma zbiranja sredstev za zdravilo zolgensma, v zadnjem obdobju pa poročamo o zbiranju denarja za genske terapije za dečka Urbana, ki je že zelo blizu cilja, nedavno se je začela še zbiralna akcija za deklico Karolino.

Njihove bolezni so različne, skupno jim je zgolj to, da so to redke genske bolezni, pri čemer je bila terapija za SMA, ki jo ima Kris, že razvita, za Urbana, ki ima sindrom CTNNB1 (to se zgodi, ko ena od dveh kopij gena CTNNB1, ki je v telesu zadolžen za kodiranje proteina betakatenin, ne deluje, kot bi morala), pa razvoj poteka zgolj po zaslugi njegovih staršev, ki so se lotili kampanje in organizacije razvijanja terapije. "To zdravilo, ki ga je dobil Kris, sta zdaj dobila tudi dva slovenska otroka v naši bolnišnici. To je pravzaprav najlažja možnost, ki je sicer zelo draga (ker je to zdravilo zelo drago), ampak težava je, da za večino genskih bolezni nimamo nobenega zdravila. In pri Urbanovi zgodbi je bila ideja ravno ta – da poskušamo sami zgraditi tako zdravilo," razlaga Osredkar.

To so namreč bolezni, ki so zelo redke. "In če čakaš, da bo nekdo drug naredil zdravilo za tako bolezen, potem lahko čakaš tudi zelo dolgo ali pa neskončno dolgo," pravi.

Urbanovi starši so se zato odločili, da bodo poskusili vse, pri tem pa so jim pomagali tudi na njegovem oddelku. Najprej so našli sogovornike in take partnerje, ki jih je to zanimalo, v Sloveniji: "Recimo, na Kemijskem inštitutu so zelo angažirani in so zelo veliko truda vložili v to. Potem smo našli strokovnjake tudi v Avstraliji, kjer so na Urbanovih celicah začeli te prve različice zdravil preizkušati. Tiste najboljše različice bomo nato preizkusili na živalskih modelih."

"Najboljša, najvarnejša, najučinkovitejša – če se bo izkazalo, da so res varna in učinkovita – pa bodo potem v končni fazi preizkusili tudi na bolnikih s to boleznijo," poudarja.

Dolgotrajni postopki so običajni pri razvoju vsakega zdravila, ne le genskih terapij

Postopki takšnega razvoja so zato zelo dolgotrajni, razlaga, kar načeloma velja za vsako zdravilo, ne zgolj za genske terapije. "Poleg tega, da je zdravilo učinkovito, mora biti predvsem varno. To sta ključna pogoja, potem pa so tu še drugi: da je zdravilo obstojno, da lahko zdravilo res pride tja, v tiste dele telesa, kjer mora pustiti svoj učinek."

Da to zagotovijo, je potrebnih res veliko preizkusov, pojasnjuje. Pri genskih terapijah pa je dodatna težava še ta, da je to področje res široko in je med številnimi možnostmi treba izbrati pravo pot, na primer, kakšno zdravilo sploh izdelati, v kakšni obliki bo. "Ni zelo jasnih korakov," poudarja. "Že za Urbanov primer imamo gensko nadomestno terapijo (zdravljenje, pri katerem bolnik v telo dobi novo, delujočo kopijo manjkajočega ali nefunkcionalnega gena, nato pa ta novi gen daje telesu navodila, kako proizvesti manjkajočo beljakovino, op. a.), vzporedno na Kemijskem inštitutu razvijajo še eno terapijo, ob tem poskušamo možnost, da bi zdravo različico gena CTNNB1 spodbudili, da bi proizvajala več beljakovine. Skratka, pristopov je zelo veliko."

Ker ima neko bolezen le malo ljudi, je težko ugotoviti, kako se je lotiti

Poleg tega, pojasnjuje, je vsaka genska bolezen drugačna, strokovnjaki pa nimajo nobenih opornih točk, kako se je lotiti: "Recimo, na svetu je samo 400 bolnikov, ki imajo bolezen, kot jo ima Urban. Mi poznamo samo enega. Zato nimaš izkušenj niti s tem, kaj so sploh glavne težave te bolezni, da bi potem določil, kaj naj bi zdravilo delalo. Okvirno veš, kaj je težava, ne veš pa zanesljivo. Tu je zelo veliko spremenljivk, ki jih je treba ugotoviti, kar lahko dosežeš s preizkušanjem najprej na živalskih, nato pa na človeških celicah, da potem izločiš tisto, za kar misliš, da je najboljši seštevek dobrih lastnosti in najmanj slabih."

Vse to prispeva k dejstvu, da je razvoj takšnega zdravila tako dolgotrajen. "Za Urbanovo bolezen bodo te prve vektorje razvili v Avstraliji, na živalih bomo poskušali v Ameriki, te vzporedne poti razvijamo v Sloveniji … To so procesi, ki vsak zase traja leta."

Poleg tega pa je razvoj genske terapije drag (v primerjavi z že razvitim zdravilom, kot je zolgesma, katerega odmerek je stal dva milijona evrov, niti ne) – razvoj Urbanove terapije naj bi tako po predvidevanjih stal dva milijona evrov, v fundaciji CTNNB1 pa so do zdaj zbrali 1,7 milijona.

Zakaj je razvoj tako drag? "Najprej je treba narediti živalski model, kar ni vedno preprosto, saj nekatere genske spremembe, ki jih ljudje nosimo, živalim niti ne dopuščajo, da bi preživele, zato je treba narediti model, ki je najboljši približek tej bolezni. Nato je treba zdravilo na modelu preizkusiti, saj hočeš, ko delaš zdravilo, vedeti, da bo to dolgotrajno učinkovito, ne zgolj z danes na jutri, ampak da bo čez celo obdobje življenja pomagalo. Mora biti koristno in varno. In da nekdo te stvari naredi, je zelo drago." Poleg tega je treba upoštevati še vse regulatorne organe, ki preverjajo učinkovitost in varnost zdravil, dodaja.

Sorodna novica 30 milijonov za projekt, s katerim bodo bolniki z redkimi boleznimi hitreje prišli do zdravljenja

Kot še razloži, so pri razvoju genske terapije za Urbana porabili milijon evrov zgolj za to, da so v ameriškem laboratoriju razvili prve modele bolezni, kar pomeni, da so šele na pol poti k razvoju zdravila. "Ko enkrat veš, da tvoje zdravilo dejansko pomaga, je treba zagotoviti še vse druge, tehnične, fiziološke postopke, da bo ponovljivost dobra, da bo zdravilo obstojno," nadaljuje in razlaga, da je bil v primeru Krisovega zdravila tako zelo natančno določen odmerek zdravila na bolnikovo težo, zdravilo je bilo hranjeno v posebnih zabojnikih, da je bilo ves čas v zelo natančno določenih pogojih, saj bi sicer lahko zdravilo propadlo. Vse skupaj je že samo po sebi zelo zapleteno, po drugi strani pa se razvijalci zdravil zavedajo, da pri vnašanju spremenjenega gena v telo "ni prostora za napake", poudarja.

Konkurenca znižuje ceno

Farmacevtska podjetja zaradi visokih stroškov, ki so povezani z razvojem, pogosto postavijo izjemno visoke cene za tovrstna zdravila, a dobro je, pravi Osredkar, da razvoj hitro napreduje. Za SMA na primer obstajajo že tri različna zdravila, konkurenca pa na koncu znižuje ceno. Kljub osnovni želji razviti zdravilo, ki bi pomagalo otrokom, pa je v farmacevtskih podjetjih pomemben tudi tržni vidik.

Zbiranje denarja s kampanjami "ni pravi način", a včasih ni druge poti, kot da zdravilo poskusiš zgraditi sam

Drugače je oz. bo v primeru Centra za tehnologijo celične in genske terapije, ki je bil nedavno ustanovljen v Ljubljani. "To bo neprofitna institucija," razlaga Osredkar. Seveda bodo zaščitili svoje znanje oz. patente, ves denar, ki ga bodo od tega dobili, pa bodo vrnili v razvoj centra. "Da se bodo razvijale nove tehnologije, da bo samozadostno, da bo lahko nekdo, ki ima redko bolezen, prišel v center in bo dobil pomoč, ne da bi mu bilo treba za to zbirati denar," pojasnjuje sogovornik.

Kampanje zbiranja sredstev, ki smo jim priča v zadnjem času, tako po njegovi oceni niso dolgoročna rešitev, "pa tudi ni prav": "To ni pravi način!"

V Sloveniji je po njegovi oceni zelo dobro poskrbljeno za take bolnike – če zdravilo že obstaja, ga bo zavarovalnica plačala oz. ga je mogoče pridobiti, tudi če v Sloveniji še ni registrirano. "Večkrat smo že dokazali, da lahko v Slovenijo pripeljemo inovativne načine zdravljenja, ampak kadar pa zdravila ni, tako kot je to pri Urbanu, potem pa preprosto ne gre drugače, kot da ga poskusiš zgraditi sam." Pri tem poudarja, da niso vsi starši tako strokovno podkovani ali sposobni raziskati bolezen, stopiti v stik z znanstveniki, zastaviti projekt, kot sta to storila Urbanova oče in mama. "To breme, ne zgolj finančno breme, bo prevzel center," napoveduje Osredkar.

Sorodna novica Kapljica krvi, ki razkrije morebitne redke bolezni pri novorojenčkih

Skupni imenovalec vseh bolezni, ki sem jim bodo v centru posvečali, je, da imajo genetsko osnovo – razvijali bodo zdravila tako za redke genske bolezni, se posvečali rakavim boleznim, ki imajo genetski izvor, nevrodegenerativnim boleznim ... "To bo cel spekter možnih bolezni oz. zdravljenj, saj se lahko z znanjem, ki ga imamo danes, lotimo skoraj vsake bolezni," pravi. Opozarja, da to ne pomeni, da bodo razvijali "zdravilo" za terminalnega raka, lahko pa se razvije terapija, ki bo razvoj določenih vrst rakov v telesu preprečila. Tudi zdravljenje rakavih obolenj je danes že zelo specificirano, tako da so zdravljenja prilagojena glede na genetsko vrsto raka, poudarja, pri tem pa opozarja, da je področje zelo široko. A ključno je, da bodo v centru zbrani strokovnjaki, ki bodo to področje razvijali, se učili drug od drugega in tako prišli do novih spoznanj oz. rešitev.

Ključno je zgodnje odkrivanje in zato presejanje že ob rojstvu

Ključno pa se mu zdi, da se genske bolezni odkrijejo dovolj zgodaj, saj je zdravilo, kot omenjeno, najučinkovitejše, če ga otrok dobi, preden se pojavijo prvi znaki. Prav zato je tudi sam eden najglasnejših zagovornikov presejalnega testiranja za genske bolezni že ob otrokovem rojstvu. V Sloveniji je to zelo dobro urejeno, saj je odvzem nekaj kapljic krvi v najpozneje treh dneh po rojstvu že rutina, trenutno pa presejanje opravljajo za 18 presnovnih boleznih.

Nabor presejanja se bo kmalu razširil še na spinalno mišično atrofijo, kongenitalno adrenalno hiperplazijo, hudo kombinirano imunsko pomanjkljivost in cistično fibrozo, je razložil Osredkar. Presejanje na SMA bo tako po njegovih pričakovanjih zaživelo čez mesec ali dva, najpozneje pa do poletja. Pričakujejo, da bodo tako pravočasno odkrili – in nato z gensko terapijo začeli zdraviti – od enega ali dva bolnika na leto.

V prihodnje bodo presejanje najverjetneje še širili, na katere bolezni, pa bo odvisno od tega, za katere bodo na razpolago dobra zdravljenja, je še pojasnil Osredkar.